Tren Perkembangan Dunia Farmasi 
1. Penemuan Obat
Obat merupakan semua zat baik kimiawi, hewani, maupun nabati yang dalam dosis layak dapat menyembuhkan, meringankan atau mencegah penyakit berikut gejalanya. Kebanyakan obat yang digunakan di masa lalu adalah obat yang berasal dari tanaman. Dengan cara mencoba-coba, secara empiris, orang purba mendapatkan pengalaman dengan berbagai macam daun atau akar tumbuhan untuk mengobati penyakit. Pengetahuan ini secara turun-menurun disimpan dan dikembangkan, sehingga muncul ilmu pengobatan rakyat, seperti pengobatan tradisional jamu di Indonesia. 

Namun tidak semua obat memulai riwayatnya sebagai obat anti penyakit, ada pula yang pada awalnya digunakan sebagai alat ilmu sihir, kosmetika, atau racun untuk membunuh musuh. Misalnya strychnin dan kurare mulanya digunakan sebagai racun panah penduduk pribumi Afrika dan Amerika Selatan. Contoh yang lebih baru ialah obat kanker nitrogen-mustard yang semula digunakan sebagai gas-racun (mustard gas) pada perang dunia pertama. 

Obat nabati ini digunakan sebagai rebusan atau ekstrak dengan aktivitas dan efek yang sering kali berbeda-beda tergantung dari a.l., asal tanaman dan cara pembuatannya. Kondisi ini dianggap kurang memuaskan, sehingga lambat laun para ahli kimia mulai mencoba mengisolasi zat-zat aktif yang terkandung didalamnya. Hasil percobaan mereka adalah serangkaian zat kimia: yang terkenal diantaranya adalah efedrin dari tanaman Ma Huang (Ephedra vulgaris), kinin dari kulit pohon kina, atropin dari Atropa belladona, morfin dari candu (Papaver somniferum) dan digoksin dari Digitalis lanata. Dari hasil penelitian setelah tahun 1950 dapat disebutkan reserpin dan resinamin dari pule pandak (Rauwolfia serpentina), sedangkan obat kanker vinblaastin dan vinkristin berasal dari Vinca rosea, sejenis kembang serdadu. Penemuan tahun 1980 adalah obat malaria artemisinin yang berasal dari tanaman China, qinghaosu (Artemisia annua). Penemuan terbaru adalah onkolitika paclitaxel (taxol) dari jarum-jarum sejenis cemara (konifer) Taxus brevifolia/baccata (1993) dan genistein dari kacang kedele. 

Sejarah obat dan praktek pengobatan
Sejak zaman dahulu, obat-obatan telah digunakan untuk mengobati penyakit pada manusia dan hewan. Tanaman obat kuno menggambarkan kekuatan terapi tanaman dan mineral tertentu. Kepercayaan terhadap kekuatan penyembuhan dari tanaman dan sejumlah substansi tersimpan secara eksklusif pada pengetahuan tradisional, yang informasi empirisnya tidak dikenakan dengan pemeriksaan kritis. 

Praktek praktek pengobatan dicatat dimulai di daratan Mesopotamia sekitar 2600 sebelum masehi. Naskah pengobatan ditulis di atas cetakan tanah liat, dalam catatan tercantum simtom penyakit, resep dari campuran obat yang digunakan, dan juga doa-doa yang digunakan dalam penyembuhan. Di daratan Mesir, praktek pengobatan telah dimulai sejak sekitar 2900 tahun sebelum masehi (SM). Dalam mitologi mesir kuno dikenal dewa matahari (Iris/Ra/Holy Eye) dipercara sebagai dewa pengobatan. Dalam praktek pengembuhan dewa matahari disimbulkan dengan R/. Simbul ini saat ini digunakan oleh dokter sebagai simbul resep dalam menuliskan resep obat yang ditujukan kepada apoteker. 

Ilmu pengobatan Cina, menurut legenda berasal dari akar kata Shen Nung (sekitar 2000 SM), seorang kaisar cina, yang mencari dan meneliti sekitar ribuan tanaman yang berpotensial sebagai obat. Kaisar telah mencoba sendiri kasiat obat dan pengalamannya tertuang dalam buku Pen T-Sao, yang memuat sekitar 365 tanaman sebagai obat. Shen Nung telah mencoba setiap bagian dari tanaman, seperti akar, kulit batang, daun, bunga untuk mengobatan, dan beberapa tanaman obat masih digunakan sampai sekarang, seperti tanaman gingseng, huang ma (efedra). 

Naskah pengobatan dikenal dengan ”Papyrus Ebers” (1500 SM.) didalamnya tercatat sekitar 800 resep dan tertulis dalam 700 jenis obat. Praktek pengobatan di jaman ini dilakukan oleh dua atau lebih kelompok, yaitu sekelompok yang mengiapkan obat-obatan dan pimpinan produsen obat atau ketua farmasis. Penyiapan obat dilakukan dilingkungan rumah tangga, resep dibacakan oleh ketua ahli obat. Pimpinan juga bertingak sebagai penentu senyawa aktif yang digunakan dalam campuran resep. 

Hippocrates (459-370 SM) yang dikenal dengan “bapak kedokteran” dalam praktek pengobatannya telah menggunakan lebih dari 200 jenis tumbuhan. 4 Pengobatan moderen diawali di Yunani sekitar 2500 tahun yang lalu oleh seorang pria Hippocrates. Terlahir di Pulau Cos, Yunani sekitar tahun 460 SM, praktek Hippocrates dalam lingkungan medis terselubung dalam ketidaktahuan, tahayul dan mitologi. Pengobatan Yunani pada awalnya terpusat pada supranatural. Hippocrates mengubah seni diagnosa kedokteran dengan mengganti persepsi supranatural dengan metodologi berlandaskan-observasi. 

Terpisah dari pengetahuan kedokteran, Hippocrates menekankan perawatan pasien secara keseluruhan bertentangan dengan sekolah kedokteran pada zamannya Cnidian school yang hanya berfokus pada penyakit saja. 

Claudius Galen (131-201) pertama kali mencoba untuk mempertimbangkan teori latar belakang farmakologi. Teori dan pengalaman praktis, keduanya memberikan kontribusi yang sama untuk penggunaan rasional obat-obatan melalui interpretasi hasil pengamatan dan pengalaman. "Para empirisis mengatakan bahwa semua telah ditemukan oleh pengalaman. Kami, bagaimanapun, berpendapat bahwa hal itu ditemukan sebagian oleh pengalaman, sebagian lagi oleh teori. Bukanlah teori maupun pengalaman masing-masing yang dapat menemukan semuanya" 

Selanjutnya Ibnu Sina (980-1037) telah menulis beberapa buku tentang metode pengumpulan dan penyimpanan tumbuhan obat serta cara pembuatan sediaan obat seperti pil, suppositoria, sirup dan menggabungkan pengetahuan pengobatan dari berbagai negara yaitu Yunani, India, Persia, dan Arab untuk menghasilkan pengobatan yang lebih baik. 

Paracelsus (1493-1541) berpendapat bahwa untuk membuat sediaan obat perlu pengetahuan kandungan zat aktifnya dan dia membuat obat dari bahan yang sudah diketahui zat aktifnya. 4 Paracelsus lahir sebagai Philippus Aureolus Theoprastus Bombastus von Hohenheim, pada tahun 1493 di Einsiedeln, sebuah kota kecil dekat Zurich, Switzerland. Dia merupakan anak dari seorang ahli fisika. Berdasarkan pada semua ajaran Paracelsus sangat diyakini bahwa pengetahuan adalah hasil dari pengamatan seseorang terhadap alam dan pengalaman seseorang dalam hidupnya. Jika terdapat sesuatu yang tidak jelas, maka manusia harus merencanakan eksperimen untuk membuktikan atau menolak sebuah hipotesis. Dia meyakini bahwa, “pengobatan hanya dapat dipelajari dari apa yang telah terlihat oleh mata dan disentuh oleh jari... latihan tidak seharusnya berlandaskan pada teori spekulatif; teori harus diperoleh dari latihan”. Paracelsus mendalami kimia dan meyakini bahwa tubuh manusia laksana laboratorium kimia. 

Johann Jakob Wepfer (1620-1695) berhasil melakukan verifikasi efek farmakologi dan toksikologi obat pada hewan percobaan, ia mengatakan :”I pondered at length, finally I resolved to clarify the matter by experiment”. Ia adalah orang pertama yang melakukan penelitian farmakologi dan toksikologi pada hewan percobaan. 

Institut Farmakologi pertama didirikan pada tahun 1847 oleh Rudolf Buchheim (1820-1879) di Universitas Dorpat (Estonia).  Dengan demikian mengantarkan farmakologi sebagai disiplin ilmu pengetahuan independen. Selain itu, untuk keterangan efek, ia berusaha menjelaskan sifat kimia obat. 

Selanjutnya Oswald Schiedeberg (1838- 1921) bersama dengan pakar disiplin ilmu lain menghasilkan konsep fundamental dalam kerja obat meliputi reseptor obat, hubungan struktur dengan aktivitas dan toksisitas selektif. Konsep tersebut juga diperkuat oleh T. Frazer (1852-1921) di Scotlandia, J. Langley (1852-1925) di Inggris dan P. Ehrlich (1854-1915) di Jerman. 

Sumber obat sampai akhir abad 19, obat merupakan produk organik atau anorganik dari tumbuhan yang dikeringkan atau segar, bahan hewan atau mineral yang aktif dalam penyembuhan penyakit tetapi dapat juga menimbulkan efek toksik bila dosisnya terlalu tinggi atau pada kondisi tertentu penderita. Untuk menjamin tersedianya obat agar tidak tergantung kepada musim maka tumbuhan obat diawetkan dengan pengeringan. Contoh tumbuhan yang dikeringkan pada saat itu adalah getah Papaver somniferum (opium mentah) yang sering dikaitkan dengan obat penyebab ketergantungan dan ketagihan. Dengan mengekstraksi getah tanaman tersebut dihasilkan berbagai senyawa yaitu morfin, kodein, narkotin (noskapin), papaverin dll; yang ternyata memiliki efek yang berbeda satu sama lain walaupun dari sumber yang sama Dosis tumbuhan kering dalam pengobatan ternyata sangat bervariasi tergantung pada tempat asal tumbuhan, waktu panen, kondisi dan lama penyimpanan. Maka untuk menghindari variasi dosis, F.W.Sertuerner (1783- 1841) pada tahun 1804 mempelopori isolasi zat aktif dan memurnikannya, dan secara terpisah dilakukan sintesis secara kimia. Sejak itu berkembang obat sintetik untuk berbagai jenis penyakit. 

Pada permulaan abad ke-20, obat-obat kimia sintetis mulai tampak kemajuannya, dengan ditemukannya obat-obat termasyhur, yaitu Salvarsan dan Aspirin sebagai pelopor, yang kemudian disusul oleh sejumlah obat lain. Pendobrakan sejati baru tercapai dengan penemuan dan penggunaan kemoterapeutik sulfanilamid (1935) dan penisilin (1940). Sebetulnya sudah lebih dari dua ribu tahun diketahui bahwa borok bernanah dapat disembuhkan dengan menutupi luka mengguanakan kapang-kapang tertentu, tetapi baru pada tahun 1928 khasiat ini diselidiki secara ilmiah oleh penemu penisilin Dr. Alexander Fleming. 

Sejak tahun 1945 ilmu kimia, fisika dan kedokteran berkembang pesat (mis. sintesa kimia, fermentasi, teknologi rekombinan DNA) dan hal ini menguntungkan sekali bagi penelitian sistematis obat-obat baru. Beribu-ribu zat sintetik telah ditemukan, rata-rata 500 zat setiap tahunnya, yang mengakibatkan perkembangan revolusioner di bidang farmakoterapi. Kebanyakan obat kuno ditinggalkan dan diganti dengan obat-obat mutakhir. Akan tetapi, begitu banyak diantaranya tidak lama ‘masa hidupnya’, karena segera terdesak oleh obat yang lebih baru dan lebih baik khasiatnya. Namun menurut taksiran lebih kurang 80% dari semua obat yang kini digunakan secara klinis merupakan penemuan dari tiga dasawarsa terakhir. 

2. Pengembangan Obat (Development Of Drug)
Pengembangan bahan obat diawali dengan sintesis atau isolasi dari berbagai sumber yaitu dari tanaman (glikosida jantung untuk mengobati lemah jantung), jaringan hewan (heparin untuk mencegah pembekuan darah), kultur mikroba (penisilin G sebagai antibiotik pertama), urin manusia (choriogonadotropin) dan dengan teknik bioteknologi dihasilkan human insulin untuk menangani penyakit diabetes. Dengan mempelajari hubungan struktur obat dan aktivitasnya maka pencarian zat baru lebih terarah dan memunculkan ilmu baru yaitu kimia medisinal dan farmakologi molekular. 

Sebagian besar obat baru atau produk obat ditemukan atau dikembangkan melalui satu atau lebih dari enam pendekatan berikut: 
  • Identifikasi atau elusidasi target obat baru 
  • Desain obat baru yang rasional berdasarkan pemahaman akan mekanisme biologik, struktur reseptor, dan struktur obat. 
  • Modifikasi molekul terkait secara kimiawi. 
  • Skrining terhadap aktivitas biologik produk-produk alamiah, kumpulan berbagai unsur kimiawi yang telah ditemukan sebelumnya, dan kumpulan berbagai peptida, asam nukleat, dan molekul organik lainnya. 
  • Bioteknologi dan kloning menggunakan gen untuk menghasilkan berbagai peptida dan protein. Upaya untuk menemukan target dan pendekatan dalam pengembangan dan penemuan obat baru terus dilakukan melalui berbagai penelitian dalam bidang genomik, proteomik, asam nukleat dan farmakologi molekuler untuk terapi medikamentosa. Peningkatan jumlah target obat pada penyakit secara signifikan hendaknya memotivasi pembaruan dan peningkatan obat. 
  • Kombinasi berbagai obat yang telah dikenal untuk mendapatkan efek aditif atau sinergistik atau reposisi obat tersebut untuk keperluan pengobatan yang baru. 
Penyaringan Obat
Tanpa memandang sumber atau gagasan utama yang mengarah pada suatu molekul kandidat obat, uji obat melibatkan serangkaian eksperimen dan penelitian pada makhluk hidup yang dilaksanakan secara konsisten. Proses ini dinamakan skrining obat. Beragam uji (assay) biologik pada hewan percobaan baik pada tingkat molekular, selular, organ, maupun holistik digunakan untuk menentukan aktivitas dan selektivitas obat. Jenis dan jumlah uji skrining awal bergantung pada tujuan farmakologi dan terapeutik. Berbagai obat anti-infeksi akan diuji terhadap berbagai organisme penyebab infeksi, beberapa diantaranya menunjukkan resitensi terhadap obat standar, dan berbagai obat hipoglikemik akan diuji kemampuannya untuk menurunkan gula darah, dan sebagainya. Selain itu, kumpulan berbagai kerja lainnya dari satu molekul juga akan diteliti untuk menentukan mekanisme kerja dan selektivitas obat. Hal ini mempunyai keuntungan karena dapat memperlihatkan berbagai efek toksik baik yang diduga maupun yang tidak diduga. Terkadang, seorang pengamat yang cukup teliti dapat menemukan suatu efek terapeutik yang tidak diduga sebelumnya. Pemilihan molekul-molekul yang akan diteliti lebih lanjut paling efisien dilakukan melalui model penyakit manusia pada hewan percobaan. Pada umumnya, manusia memiliki obat-obatan yang adekuat untuk berbagai keadaan dengan model perkiraan pra klinis yang baik (contohnya obat antibakterial, penyakit hipertensi atau trombotik). Untuk penyakit yang memiliki model pra klinis yang buruk atau yang sama sekali belum memiliki model pra klinis, seperti pada penyakit Alzheimer, obat-obatan yang adekuat umumnya belum tersedia dan jarang terdapat terobosan baru dalam peningkatan terapi. 

Selama skrining obat berlangsung, berbagai penelitian dilakukan untuk mendapatkan profil farmakologis obat tersebut pada tingkat molekular, selular, sistem, organ, dan orgnisme. Sebagai contoh, serangkaian uji akan dilakukan terhadap suatu obat yang dirancang sebagai antagonis adrenoseptor-α pembuluh darah untuk pengobatan hipertensi. 

Pada tingkat molekuler, skrining akan dilakukan terhadap senyawa tersebut untuk menentukan afinitas ikatan dengan reseptor pada membran sel yang mengandung berbagai reseptor α (jika memungkinkan, pada reseptor yang terdapat pada manusia), pada berbagai reseptor lainnya, dan pada tempat pengikatan enzim. Jika struktur kristal obat beserta targetnya tersedia, analisis struktur biologi atau skrining virtual dengan menggunakan komputer (computer-assisted virtual screening) dapat dilakukan untuk lebih memahami interaksi obat dengan reseptor. Berbagai penelitian awal dapat dilakukan untuk memperkirakan efek-efek yang mungkin akan menyebabkan metabolisme obat yang tidak diinginkan atau komplikasi toksikologik. Sebagai contoh, penelitian terhadap enzim sitokrom P450 hati dilakukan untuk menentukan apakah obat tersebut berfungsi sebagai substrat atau inhibitor enzim tersebut atau akan mempengaruhi metabolisme obat lain. Pengaruhnya terhadap kanal ion jantung seperti kanal kalium hERG, yang diperkirakan dapat menyebabkan aritmia yang mengancam jiwa, dapat dipertimbangkan. 

Baca Juga

Pengaruhnya terhadap fungsi sel akan diteliti untuk menentukan apakah obat tersebut bersifat agonis, agonis parsial, atau antagonis reseptor α. Suatu jaringan terpisah (isolated tissue), terutama jaringan otot polos pembuluh darah, digunakan untuk melihat aktivitas farmakologis dan selektivitas senyawa baru dibandingkan dengan senyawa referensi. Pembandingan dengan obat-obatan lain juga dilakukan pada preparat in vitro lain seperti otot polos saluran cerna dan bronkus. Pada tiap tahapan proses ini, senyawa harus memenuhi persyaratan spesifik untuk dapat maju ke tahapan selanjutnya. 

Penelitian pada hewan secara holistik umumnya diperlukan untuk menentukan efek obat pada sistem organ dan model penyakit. Penelitian pengaruh semua obat baru terhadap kardiovaskular dan ginjal umumnya pertama kali dilakukan pada hewan normal. Jika memenuhi standar kelayakan, penelitian juga dapat dilakukan pada model penyakit. Suatu kandidat obat antihipertensi akan diujikan pada hewan percobaan dengan hipertensi untuk melihat apakah terjadi penurunan tekanan darah sesuai dosis (dose-related manner) dan untuk mengetahui efek lain senyawa tersebut. Berbagai bukti mengenai lama kerja dan efektivitas senyawa tersebut baik pada pemberian oral maupun parenteral kemudian akan dikumpulkan. Jika terbukti berpotensi, zat ini akan diteliti lebih lanjut mengenai kemungkinan adanya efek samping terhadap berbagai sistem organ utama, termasuk pernapasan, gastrointestinal, endokrin, dan sistem saraf pusat (SSP). 

Berbagai penelitian ini dapat memberikan anjuran mengenai perlu tidaknya dilakukan modifikasi kimiawi lebih lanjut untuk memperoleh sifat-sifat farmakokinetik dan farmakodinamik yang lebih diinginkan. Sebagai contoh, penelitian pada pemberian obat secara oral dapat memperlihatkan bahwa obat ini sukar diabsorpsi atau cepat dimetabolisme dalam hati; modifikasi untuk meningkatkan bioavailabilitas mungkin diindikasikan. Jika obat direncanakan untuk digunakan secara menahun, perlu dilakukan kajian mengenai perkembangan toleransi. Untuk berbagai obat yang berhubungan dengan atau memiliki mekanisme kerja yang serupa dengan berbagai obat yang diketahui menyebabkan ketergantungan fisik, potensi penyalahgunaannya juga perlu diteliti. Mekanisme farmakologik untuk tiap kerja utama obat juga akan dicari. 

Hasil yang diinginkan dari prosedur skrining ini (yang mungkin perlu diulang beberapa kali dengan analog atau kongener molekul aslinya) disebut sebagai senyawa utama (lead compound), yaitu kandidat utama untuk obat baru yang diperkirakan akan berhasil. Senyawa tersebut umumnya akan didaftarkan dan dipatenkan baik sebagai senyawa baru (paten mengenai komposisi suatu materi) yang bermanfaat maupun sebagai pengobatan yang baru dan berbeda dengan zat kimiawi yang telah dikenal sebelumnya untuk suatu penyakit (paten mengenai penggunaan). 

Uji Keamanan Dan Toksisitas Praklinik
Semua obat bersifat toksik pada dosis tertentu. Menetapkan batas toksisitas dan indeks terapeutik antara manfaat dan risiko (risk and benefit) suatu obat secara tepat mungkin merupakan bagian terpenting dari proses pengembangan suatu obat baru. Sebagian besar kandidat obat gagal dipasarkan, tetapi seni pengembangan dan penemuan obat terletak pada kajian dan manajemen resiko yang efektif, bukan pada penghindaran risiko secara total. 

Berbagai obat kandidat yang telah melewati prosedur skrining dan penetapan profil awal harus dievaluasi secara hati-hati akan adanya berbagai risiko potensial sebelum dan selama dilakukannya uji klinis. Bergantung pada tujuan penggunaan obat, uji toksisitas pra klinik mencakup sebagian besar atau seluruh prosedur yang tercantum dalam tabel I. Walaupun tidak ada zat kimiawi yang dapat dikatakan sepenuhnya ‘aman’ (bebas dari risiko), tujuan uji ini adalah untuk memperkirakan risiko yang berhubungan dengan keterpajanan terhadap kandidat obat dan untuk mempertimbangkan hal ini dalam hubungannya dengan penggunaan terapeutik dan lama penggunaan suatu obat. 

Berbagai tujuan penelitian terhadap toksisitas pra klinik antara lain adalah untuk mengidentifikasi potensi terjadinya toksisitas pada manusia; merancang berbagai uji untuk menetapkan mekanisme toksis lebih jauh; dan memperkirakan toksisitas yang spesifik dan paling relevan untuk dipantau dalam uji-uji klinis. Sebagai tambahan berbagai penelitian yang tercantum dalam tabel I, diperlukan pula beberapa perkiraan kuantitatif seperti ‘no effect’ dose – dosis maksimum tidak terlihatnya suatu efek toksik tertentu; dosis letal minimum – dosis terkecil yang dapat mematikan hewan percobaan; dan, bila perlu, dosis letal median (LD50) – dosis yang mematikan sekitar 50% hewan. Saat ini nilai LD50,diperkirakan dengan menggunakan hewan percobaan dalam jumlah yang sekecil mungkin. Berbagai dosis ini digunakan dalam perhitungan dosis awal yang akan diujikan pada manusia, biasanya diambil seperseratus atau sepersepuluh dari nilai no-effect dose pada hewan. 

Terdapat berbagai keterbatasan dalam uji praklinis yang penting untuk diketahui antara lain sebagai berikut:
1. Uji toksisitas merupakan uji yang menyita waktu dan mahal. Diperlukan waktu sekitar 2 sampai 6 tahun untuk mengumpulkan dan menganalisa data serta memperkirakan indeks terapeutik (suatu perbandingan antara jumlah senyawa yang memberikan efek terapeutik dan yang menyebabkan efek toksik) obat sebelum dianggap layak uji pada manusia.

2. Diperlukan sejumlah besar hewan percobaan untuk mendapatkan data praklinis yang sahih (valid). Para ilmuwan menaruh perhatian besar akan hal ini, dan berbagai kemajuan telah dicapai untuk menurunkan jumlah hewan yang digunakan dengan tetap mempertahankan kesahihan data. Kultur sel dan jaringan dengan berbagai metode in vitro makin banyak digunakan, namun nilai perkiraan yang dihasilkan masih sangat terbatas. Walaupun demikian, beberapa golongan masyarakat berusaha untuk menghentikan semua uji menggunakan hewan percobaan dengan alasan yang tidak berdasar bahwa hal ini tidak diperlukan lagi.

3. Ekstrapolasi indeks terapeutik dan data toksisitas dari hewan ke manusia dapat memberikan perkiraan untuk sebagian besar toksisitas tetapi tidak seluruhnya. Untuk menemukan suatu proses yang lebih maju, dibentuklah Predictive Safety Testing Consortium, yakni suatu badan yang merupakan gabungan lima perusahaan farmasi terbesar di Amerika Serikat dengan Food and Drug Administration (FDA) sebagai badan penasehat, untuk memperkirakan keamanan suatu pengobatan sebelum diujikan pada manusia. Hal ini dicapai dengan cara menggabungkan berbagai metode laboratorium yang dikembangkan secara internal dalam tiap perusahaan farmasi.

4. untuk kepentingan statistik, berbagai efek samping yang jarang ditemui tidak mungkin dideteksi.
Setelah diperoleh bahan calon obat, maka selanjutnya calon obat tersebut akan melalui serangkaian uji yang memakan waktu yang panjang dan biaya yang tidak sedikit sebelum diresmikan sebagai obat oleh badan pemberi izin. Biaya yang diperlukan dari mulai isolasi atau sintesis senyawa kimia sampai diperoleh obat baru lebih kurang US$ 500 juta per obat. Uji yang harus ditempuh oleh calon obat adalah uji praklinik dan uji klinik. 

Uji praklinik merupakan persyaratan uji untuk calon obat, dari uji ini diperoleh informasi tentang efikasi (efek farmakologi), profil farmakokinetik dan toksisitas calon obat. Pada mulanya yang dilakukan pada uji praklinik adalah pengujian ikatan obat pada reseptor dengan kultur sel terisolasi atau organ terisolasi, selanjutnya dipandang perlu menguji pada hewan utuh. Hewan yang baku digunakan adalah galur tertentu dari mencit, tikus, kelinci, marmot, hamster, anjing atau beberapa uji menggunakan primata, hewan-hewan ini sangat berjasa bagi pengembangan obat. Hanya dengan menggunakan hewan utuh dapat diketahui apakah obat menimbulkan efek toksik pada dosis pengobatan atau aman. 

Penelitian toksisitas merupakan cara potensial untuk mengevaluasi : 
• Toksisitas yang berhubungan dengan pemberian obat akut atau kronis 
• Kerusakan genetik (genotoksisitas, mutagenisitas) 
• Pertumbuhan tumor (onkogenisitas atau karsinogenisitas) 
• Kejadian cacat waktu lahir (teratogenisitas) 

Selain toksisitasnya, uji pada hewan dapat mempelajari sifat farmakokinetik obat meliputi absorpsi, distribusi, metabolisme dan eliminasi obat. Semua hasil pengamatan pada hewan menentukan apakah dapat diteruskan dengan uji pada manusia. Ahli farmakologi bekerja sama dengan ahli teknologi farmasi dalam pembuatan formula obat, menghasilkan bentuk-bentuk sediaan obat yang akan diuji pada manusia. 

Di samping uji pada hewan, untuk mengurangi penggunaan hewan percobaan telah dikembangkan pula berbagai uji in vitro untuk menentukan khasiat obat contohnya uji aktivitas enzim, uji antikanker menggunakan cell line, uji anti mikroba pada perbenihan mikroba, uji antioksidan, uji antiinflamasi dan lain-lain untuk menggantikan uji khasiat pada hewan tetapi belum semua uji dapat dilakukan secara in vitro. Uji toksisitas sampai saat ini masih tetap dilakukan pada hewan percobaan, belum ada metode lain yang menjamin hasil yang menggambarkan toksisitas pada manusia, untuk masa yang akan datang perlu dikembangkan uji toksisitas secara in vitro. 

Setelah calon obat dinyatakan mempunyai kemanfaatan dan aman pada hewan percobaan maka selanjutnya diuji pada manusia (uji klinik). Uji pada manusia harus diteliti dulu kelayakannya oleh komite etik mengikuti Deklarasi Helsinki. 

Uji klinik terdiri dari 4 fase yaitu : 
1. Fase I , calon obat diuji pada sukarelawan sehat (25-50) untuk mengetahui apakah sifat yang diamati pada hewan percobaan juga terlihat pada manusia. Pada fase ini ditentukan hubungan dosis dengan efek yang ditimbulkannya dan profil farmakokinetik obat pada manusia. Meskipun tujuan dari fase I ini adalah untuk mendapatkan dosis maksimum yang dapat ditoleransi, namun studi fase I ini diatur untuk mencegah keracunan berat. Jika obat yang hendak diuji memiliki toksisitas yang signifikan, seperti pada kasus terapi kanker dan AIDS, pasien sukarelawan dengan penyakit yang berkaitanlah yang digunakan pada fase I dibanding menggunakan sukarelawan normal. Percobaan fase I dilakukan untuk menentukan apakah manusia dan hewan memperlihatkan respon yang berbeda secara signifikan terhadap obat dan untuk menentukan batas rentang dosis klinis aman yang memungkinkan. Percobaan ini “terbuka”; dimana penguji dan subyek mengetahui apa yang diberikan selama percobaan. Banyak dugaan keracunan terdeteksi pada fase ini. Pengukuran farmakokinetik penyerapan, waktu paruh, dan metabolisme biasanya dilakukan pada fase I. Studi fase I biasanya dilakukan pada pusat-pusat penelitian dengan ahli farmakologi klinis yang telah dilatih khusus. 

2. Fase II, calon obat diuji pada pasien tertentu (100-200), diamati efikasi pada penyakit yang diobati. Yang diharapkan dari obat adalah mempunyai efek yang potensial dengan efek samping rendah atau tidak toksik. Pada fase ini mulai dilakukan pengembangan dan uji stabilitas bentuk sediaan obat. Rentang toksisitas yang lebih luas mungkin saja terdeteksi pada fase ini, dimana uji fase II biasanya dilakukan pada pusat-pusat klinis khusus (misal rumah sakit universitas). 

3. Fase III melibatkan kelompok besar pasien (mencapai ribuan), di sini obat baru dibandingkan efek dan keamanannya terhadap obat pembanding yang sudah diketahui. Selama uji klinik banyak senyawa calon obat dinyatakan tidak dapat digunakan. Akhirnya obat baru hanya lolos 1 dari lebih kurang 10.000 senyawa yang disintesis karena risikonya lebih besar dari manfaatnya atau kemanfaatannya lebih kecil dari obat yang sudah ada. Sejumlah efek toksik, khususnya yang disebabkan oleh proses imunologis, pertama kali terlihat nyata pada fase III. 

Keputusan untuk mengakui obat baru dilakukan oleh badan pengatur nasional, di Indonesia oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan, di Amerika Serikat oleh FDA (Food and Drug Administration), di Kanada oleh Health Canada, di Inggris oleh MHRA (Medicine and Healthcare Product Regulatory Agency), di negara Eropa lain oleh EMEA ( European Agency for the Evaluation of Medicinal Product) dan di Australia oleh TGA (Therapeutics Good Administration). 

Untuk dapat dinilai oleh badan tersebut, industri pengusul harus menyerahkan data dokumen uji praklinik dan klinik yang sesuai dengan indikasi yang diajukan, efikasi dan keamanannya harus sudah ditentukan dari bentuk produknya (tablet, kapsul dll.) yang telah memenuhi persyaratan produk melalui kontrol kualitas. 

Pengembangan obat tidak terbatas pada pembuatan produk dengan zat baru, tetapi dapat juga dengan memodifikasi bentuk sediaan obat yang sudah ada atau meneliti indikasi baru sebagai tambahan dari indikasi yang sudah ada. Baik bentuk sediaan baru maupun tambahan indikasi atau perubahan dosis dalam sediaan harus didaftarkan ke Badan POM dan dinilai oleh Komisi Nasional Penilai Obat Jadi. Pengembangan ilmu teknologi farmasi dan biofarmasi melahirkan new drug delivery system terutama bentuk sediaan seperti tablet lepas lambat, sediaan liposom, tablet salut enterik, mikroenkapsulasi dll. Kemajuan dalam teknik rekombinasi DNA, kultur sel dan kultur jaringan telah memicu kemajuan dalam produksi bahan baku obat seperti produksi insulin dll. 

Setelah calon obat dapat dibuktikan berkhasiat sekurang-kurangnya sama dengan obat yang sudah ada dan menunjukkan keamanan bagi si pemakai maka obat baru diizinkan untuk diproduksi oleh industri sebagai legal drug dan dipasarkan dengan nama dagang tertentu serta dapat diresepkan oleh dokter. 

4. Fase IV, setelah obat dipasarkan masih dilakukan studi pasca pemasaran (post marketing surveillance) yang diamati pada pasien dengan berbagai kondisi, berbagai usia dan ras, studi ini dilakukan dalam jangka waktu lama untuk melihat nilai terapeutik dan pengalaman jangka panjang dalam menggunakan obat. Setelah hasil studi fase IV dievaluasi masih memungkinkan obat ditarik dari perdagangan jika membahayakan, sebagai contoh Cerivastatin suatu obat antihiperkolesterolemia yang dapat merusak ginjal, Entero-vioform (kliokuinol) suatu obat antidisentri amuba yang pada orang Jepang menyebabkan kelumpuhan pada otot mata (SMON disease), fenilpropanolamin yang sering terdapat pada obat flu harus diturunkan dosisnya dari 25 mg menjadi tidak lebih dari 15 mg karena dapat meningkatkan tekanan darah dan kontraksi jantung yang membahayakan pada pasien yang sebelumnya sudah mengidap penyakit jantung atau tekanan darah tinggi, talidomid dinyatakan tidak aman untuk wanita hamil karena dapat menyebabkan kecacatan pada janin, troglitazon suatu obat antidiabetes di Amerika Serikat ditarik karena merusak hati. 

Efek Obat yang Merugikan
Reaksi merugikan dari sebuah obat adalah respon membahayakan dan tidak diinginkan. Sejumlah reaksi merugikan seperti overdosis, efek berlebihan, dan interaksi obat, bisa terjadi pada siapa saja. Reaksi merugikan biasanya terjadi hanya pada pasien yang rentan termasuk intoleransi, idiosinkrasi, dan alergi. Selama masa uji pra klinis dan uji klinis, semua kejadian merugikan harus dilaporkan.